Автор фото, Getty Images
Около полувека человечество медленно проигрывает борьбу с бактериями. Самое мощное оружие в этой борьбе – антибиотики – становится все менее эффективным, поскольку распространяется устойчивость к лекарствам.
Ежегодно около 1,1 миллиона человек умирают от инфекций, которые еще недавно легко поддавались лечению. И ожидают, что к 2050 году количество смертей превысит восемь миллионов, если не будут приняты срочные меры.
Разработка новых антибиотиков – это чрезвычайно медленный и дорогостоящий процесс. В период с 2017 по 2022 год одобрили для использования только 12 новых антибиотиков, причем большинство из них были подобны уже имеющимся типам препаратов, к которым бактерии уже развивают устойчивость. Эту сферу хронически недооценивали из-за низкого интереса фармацевтических компаний и недостаточного финансирования.
Но теперь исследователи пытаются преодолеть этот разрыв – и некоторые делают ставку на искусственный интеллект.
«Мы можем — в считанные дни или даже часы — пересмотреть огромные библиотеки химических соединений, чтобы определить те, которые обладают антибактериальной активностью», — говорит Джеймс Коллинз, профессор медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института в Кембридже, США.
С помощью искусственного интеллекта Коллинз и его команда уже открыли два новых соединения, которые могут стать важным оружием против чрезвычайно устойчивых к лекарству инфекций — гонореи и метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA).
Это лишь один пример того, как искусственный интеллект открывает новую эпоху – обещает прогресс в борьбе с некоторыми из самых сложных медицинских проблем нашего времени.
Ученые уже применяют ИИ для исследования болезней, не имеющих известного лечения, таких как болезнь Паркинсона, а также тысяч редких заболеваний в надежде на новые прорывы.
Коллинз и его команда научили генеративную модель искусственного интеллекта распознавать химические структуры известных антибиотиков. Это позволило алгоритму «научиться», что нужно для уничтожения бактерий. Затем исследователи использовали ИИ для проверки более 45 миллионов различных химических структур на способность влиять на бактерии Neisseria gonorrhoeae, вызывающие гонорею, и Staphylococcus aureus – значительный источник инфекций в форме MRSA. Обе эти бактерии обладают очень высокой стойкостью к лекарствам — в случае гонореи она способна избегать почти всех препаратов, которые используют для ее лечения. Остается все меньше антибиотиков – так называемых препаратов «последней линии» – которые можно применять против них.
Метод Коллинза использовал искусственный интеллект для создания совершенно новых соединений, направленных против этих бактерий. В одном исследовании он выбрал молекулу как отправную точку и использовал сочетание генеративных методов ИИ, чтобы расширять ее, «прибавляя связи, атомы, подструктуры», говорит он.
На каждом критическом этапе соединение оценивала обученная модель искусственного интеллекта: «Видит ли это как антибиотик? Приближается ли это к потенциальному антибиотику?»
Другой подход заключался в том, чтобы отказаться от начальной молекулы и позволить ИИ создавать варианты с нуля.
Таким образом, Коллинз и его коллеги разработали 36 миллионов соединений, которые потенциально могут действовать против этих бактерий. Команда отобрала 24 из них для синтеза в лаборатории. Семь из них продемонстрировали определенную антимикробную активность, а две оказались очень эффективны в уничтожении штаммов обеих бактерий, устойчивых к другим типам антибиотиков.
Важно, что эти соединения, кажется, действуют на бактерии иначе, чем уже имеющиеся антибиотики. Это дает надежду, что они могут сформировать новый класс лекарства, способного преодолеть защитные механизмы бактерий, устойчивых к препаратам. Сейчас эти два кандидата проходят дальнейшие испытания.
Коллинз и его лаборатория ранее уже использовали искусственный интеллект для открытия других мощных новых антибиотических соединений, уничтожающих широкий спектр бактерий, устойчивых к лечению, в частности Clostridium difficile – распространенную кишечную инфекцию – и вызывающую туберкулез Mycobacterium tuberculosis.
Для некоторых заболеваний, однако, исследователи не имеют роскоши использовать уже имеющееся лекарство как основу для поиска новых методов лечения. Им приходится начинать с того, что известно о самой болезни. Но в некоторых случаях даже эта информация очень ограничена.
Прогресс в исследовании болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона впервые описали в 1817 году, но более чем через два столетия до сих пор не существует лечения, которое замедляло бы прогрессирование этой болезни.
В мире более 10 миллионов человек живут с болезнью Паркинсона, и показатели заболеваемости растут в странах со стареющим населением. В Великобритании примерно один из 37 человек в течение жизни получает этот диагноз. В США сейчас с этой болезнью живет до одного миллиона человек.
Многолетние попытки найти лечение болезни Паркинсона сопровождались многочисленными неудачами. Частично проблема состоит в том, что мы до сих пор не знаем, что именно вызывает эту болезнь.
«Существуют бесконечные споры о происхождении этого расстройства», — говорит Микеле Вендрусколо, профессор биофизики и содиректор Центра исследования болезней неправильного сворачивания белков в Университете Кембриджа в Великобритании.
«Если вы поедете на конференцию по болезни Паркинсона, услышите десятки различных гипотез, активно исследующих», — добавляет он.
Это делает создание лекарства для предотвращения болезни чрезвычайно сложным.
Было проведено огромное количество клинических испытаний, проверявших различные гипотезы, но пока они не дали результата, говорит Вендрусколо.
«Люди действительно не понимают, какая именно цель должна быть, – говорит он. – Даже если вы знаете цель, обычно очень сложно ее достичь».
Но в 2024 году Вендрусколо и его коллеги опубликовали исследование, в котором использовали машинное обучение – форму искусственного интеллекта – чтобы найти потенциальные кандидаты на лекарства, способные влиять на сгустки неправильно свернутых белков в мозге, возникающих у пациентов с болезнью Паркинсона.
Эти скопления белков, известные как тельца Леви, считают фактором, играющим роль на начальных стадиях нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона, в конце концов вызывая симптомы, в частности дрожание, замедление движений и мышечную скованность.
В настоящее время наиболее эффективным лечением болезни Паркинсона является леводопа — препарат, который помогает облегчить симптомы болезни, но может вызвать побочные эффекты, такие как самопроизвольные движения.
Вендрусколо сосредоточено на том, чтобы остановить само прогрессирование болезни. Он и его команда начали с набора соединений, которые уже были определены потенциально эффективными для воздействия на тельца Леви. Он ввел его в программу машинного обучения, которая, исходя из их химических структур, предложила новые соединения, которые также могут быть эффективными.
Автор фото, Getty Images
Чтобы лечить нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Паркинсона, препараты должны быть достаточно малы, чтобы проходить через ГЭБ. Но даже если ученые ограничивают поиск лекарства малыми молекулами, «все равно остается колоссальное количество вариантов», говорит Вендрусколо.
«Количество возможных малых молекул гораздо больше, чем количество атомов во Вселенной», — объясняет он.
Сила искусственного интеллекта состоит в том, что он может очень быстро сузить этот поиск.
«Мы можем анализировать эти данные и делать очень точные прогнозы относительно того, как потенциальные молекулы-кандидаты будут связываться с целью в масштабах, которые еще несколько лет назад были немыслимы», — говорит Вендрусколо.
С помощью более традиционных методов ученые могли проверить примерно один миллион молекул за шесть месяцев, потратив несколько миллионов фунтов.
«Теперь то же самое можно сделать за несколько дней, проверив миллиарды молекул и потратив всего несколько тысяч фунтов», — говорит он.
Предложенные ИИ соединения Вендрусколо затем проверял в лаборатории.
«Мы измерили, какие из кандидатов действительно связываются [с тельцами Леви], и передали эту информацию обратно в программу машинного обучения, чтобы она могла учиться на собственных ошибках», — говорит он.
В результате им удалось определить пять перспективных новых соединений быстрее и эффективнее, чем с помощью традиционных подходов. Соединения, которые определил ИИ, также были значительно более новаторскими, чем те, которые удалось найти традиционными методами разработки лекарств, говорит Вендрусколо.
Сейчас они проходят дальнейшие испытания, чтобы выяснить, можно ли их когда-нибудь использовать в качестве терапии для пациентов с болезнью Паркинсона.
Вендрусколо надеется, что однажды искусственный интеллект поможет останавливать болезнь Паркинсона еще до ее начала. Сейчас он использует эту технологию, чтобы найти малые молекулы, которые связываются с отдельными белками, формирующими тельца Леви, пока они еще находятся в своем нормальном состоянии.
«Если мы сможем стабилизировать белки в этой форме, связываясь с ними, мы сможем предотвратить болезнь Паркинсона — а это лучше, чем ее лечить», — говорит он.
Новые применения старых лекарств
Лечение болезней не всегда означает создание новых препаратов. Дэвид Файгенбаум, доцент медицины Университета Пенсильвании в США, смог спасти собственную жизнь с помощью уже имеющегося препарата, который врачи никогда бы ему не назначили.
В возрасте 25 лет, еще во время учебы в медицинской школе, Файгенбауму поставили диагноз — редкий подтип заболевания под названием болезнь Каслмана, повлекший за собой реакцию иммунной системы, из-за которой начали неправильно работать его печень, почки и костный мозг. Он не реагировал ни на одно из доступных лечений, и врачи сказали, что не знают, что делать.
После нескольких недель анализов собственной крови, изучения медицинской литературы и фактического использования себя как «подопытного», он в конце концов наткнулся на возможное средство — невзрачный препарат под названием сиролимус.
Обычно его назначают пациентам после трансплантации почки, чтобы предотвратить отторжение нового органа. К удивлению своих врачей, он использовал этот препарат, и заставил болезнь Каслмана отступить. Он находится в ремиссии уже более десяти лет. Этот опыт открыл ему глаза на потенциал, скрытый во многих тысячах лекарств, уже прошедших строгие проверки безопасности, необходимые для выхода на рынок. Если использовать эти препараты для лечения других болезней, пациенты могут получить терапию, которой иначе не было.
В 2022 году Файгенбаум создал некоммерческую организацию Every Cure, использующую машинное обучение для сравнения тысяч препаратов с тысячами заболеваний. Самые перспективные из них проверяют в лабораториях или передают врачам, готовым экспериментировать.
Но хотя Файгенбаум является самым известным ученым, применившим ИИ таким образом, другие уже достигают прорывов. В Гарвардской медицинской школе модель искусственного интеллекта обнаружила почти 8 000 одобренных препаратов, которые можно использовать для лечения 17 000 различных заболеваний.
Искусственный интеллект особенно полезен в поиске лечения редких болезней, которые фармацевтические компании часто игнорируют из-за низкой финансовой выгоды от небольшого количества пациентов.
Новое использование уже имеющихся препаратов открывает еще одну возможность. В последние годы ИИ обнаружил потенциал для нового применения имеющихся лекарств для лечения таких заболеваний, как редкое хромосомное нарушение синдрома Питта-Гопкинса, редкое воспалительное заболевание саркоидоз и редкий рак почки у маленьких детей — опухоль Вильмса.
Исследователи из Университета Макгилла в Монреале в Канаде недавно использовали ИИ, чтобы найти новые применения препаратов для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) – редкой болезни легких, характеризующейся рубцеванием и утолщением легочной ткани. Их подход заключался в моделировании прогрессирования болезни с помощью модели искусственного интеллекта.
«Большинство сложных болезней вызвано аномальными изменениями состояния клеток», — говорит один из исследователей, Джун Динг, доцент кафедры медицины Университета Макгилла.
«Если мы сможем понять, как клетка перешла от здорового состояния к аномальному, возможно, мы сможем вернуть этот процесс назад или замедлить его», – добавляет он.
Сначала исследователи взяли клетки легких у здоровых людей и пациентов на разных стадиях развития болезни, использовав высокоточное секвенирование ДНК для получения большого количества данных. Это позволило увидеть, как клетки изменяются при развитии заболевания.
Затем они создали генеративную модель искусственного интеллекта, которая смоделировала этот процесс, отслеживая переходы между разными состояниями клеток и популяциями клеток мерой прогрессирования болезни. Параллельно она также обнаруживала биомаркеры, которые можно использовать для диагностики заболевания и потенциальные терапевтические цели.
«Мы называем это виртуальной системой болезни», — говорит Динг.
Традиционно лекарство тестировалось на животных или на изолированных человеческих клетках. Исследователи хотели применить ту же логику с использованием ИИ — фактически смоделировать влияние ИЛФ на виртуальные клетки.
«Потом исследователи могут проверять влияние различных препаратов в этой модели без больших затрат», — говорит Динг.
В исследовании Макгилла ИИ предложил восемь потенциальных вариантов лечения ИЛФ. Один из перспективных кандидатов – препарат, обычно назначаемый при гипертонии, открывающий недорогой вариант лечения, безопасность которого уже доказана.
Динг говорит, что ИИ, которое разработали он и его коллеги, можно использовать и для других заболеваний, в частности рака и болезней легких. Его команда продолжает совершенствовать модель и адаптировать ее к разным заболеваниям.
Идиопатический легочный фиброз также недавно пережил прорыв благодаря ИИ. Компания Insilico Medicine, занимающаяся открытием лекарства с помощью искусственного интеллекта, создала препарат под названием Rentosertib. В клинических испытаниях второй фазы он показал перспективные результаты против ИЛФ.
Компания использовала ИИ как для выявления потенциальной слабости заболевания, так и для создания препарата, который может на него влиять. Если испытания будут успешными, препарат может появиться на рынке к концу десятилетия.
И Insilico Medicine не единственная. Другие компании, такие как Terray, Isomorphic Labs, Recursion Pharmaceuticals и Schrödinger, также пытаются добиться медицинских прорывов с помощью ИИ.
«Я считаю, что в течение следующих пяти-десяти лет большинство новых разработок лекарства могут осуществлять под руководством искусственного интеллекта или даже полностью базироваться на нем», — говорит Динг.
Ограниченная революция
Несмотря на прорывы, обеспечивающие искусственный интеллект, существуют и ограничения. Многие данные о лекарствах принадлежат биотехнологическим и фармацевтическим компаниям, поэтому они недоступны для широкого использования.
«Нужны данные о свойствах препаратов – такие как всасывание, распределение, выведение, токсичность, – говорит Коллинз. – У нас нет этих наборов данных».
В настоящее время искусственный интеллект наиболее полезен на начальном этапе разработки лекарств — в определении целей и поиска молекул, которые могут с ними связываться. Это лишь два шага в долгом процессе создания новых препаратов, поэтому может пройти еще много времени, прежде чем любое из этих потенциальных лекарств дойдет до пациентов — если вообще дойдет.
«Искусственный интеллект революционизирует открытие лекарства, — говорит Вендрусколо. — Но только в очень конкретных аспектах».
